探秘纳米药物的 “前世今生” 全解析

自1964年脂质体结构首次被报道以来，纳米药物就成为生物医药领域的热门研究方向。随着纳米技术的发展以及相关研究的深入，越来越多的纳米药物开始从实验室步入临床试验，最终走入市场。

本文对纳米药物发展历史、种类、代表性纳米药物、国内发展趋势等进行了梳理与分析，并在此基础上提出了我国纳米药物产业化发展的启示和建议。

纳米药物是指利用纳米制备技术将原料药制成纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的纳米尺度的药物制剂，其尺寸或结构单元在纳米尺度范围（1-100 nm）内。

纳米药物因其独特的空间尺寸、表面化学性质（如高比表面积、多孔结构、两亲性能等）以及介于非生命（生物大分子）与生命（病毒）的尺度，使其在医学成像、药物传递和新药合成等方面具有巨大的发展潜力，为解决传统小分子及生物大分子药物生物利用度低、生物相容性差、易降解、靶向性低等瓶颈问题提供了可能。

一、纳米药物发展历史及重要节点

20世纪60年代科学家首次提出脂质体的概念，经过了近三十年的研究，首个脂质体药物Doxil®由美国塞奎斯制药（Sequus Pharmaceuticals）研制，于1995年经FDA批准上市，主要适应症为晚期卵巢癌、多发性骨髓癌以及HIV并发的卡波西肉瘤。

此后，随着纳米技术的发展以及相关研究的进一步深入，越来越多的纳米药物开始从实验室研究步入临床试验阶段。1973年到2015年期间，FDA共收到359个纳米制剂申请，用于医疗的纳米药物占94%，其中65%是新药申请，17%是药物的新应用申请，18%是仿制药申请。这些纳米新药分别应用于治疗恶性肿瘤（35%），炎症/免疫/疼痛疾病（18%）和感染（12%），其他疾病治疗或药物研制（35%）如心血管疾病、贫血、内分泌紊乱、精神障碍、恶性高热、影像学检查、肠外营养制剂、麻醉剂、维生素补剂等。

大量纳米药物的新药申请势必带来更多的新药批准上市，近年来，带有"首款""第一"标签的纳米药物陆续登陆市场。

2004年，FDA批准了第一个纳米晶体药物Tricor®，用于高血脂症的治疗；

2005年，FDA批准了首款白蛋白纳米粒药物，白蛋白结合型紫杉醇纳米粒Abraxane®，用于治疗转移性乳腺癌；

2006年，FDA批准了第一个也是目前唯一的树状聚合物纳米药物Viva-Gel®，用于预防人类免疫缺陷病毒（HIV）和单纯疱疹病毒（HSV）。

2018年，FDA批准了首款siRNA纳米脂质体药物Onpattro™，用于多发性神经病治疗。

二、纳米药物分类

纳米药物核心是药物的纳米化技术，包括药物成分直接纳米化和纳米载药系统。前者通过纳米沉淀技术或超细粉碎技术制备纳米药物颗粒，比如纳米晶体药物。后者将药物通过溶解、分散、吸附、偶联或包裹等方式与纳米载体材料结合，得以能够运输小分子药物、大分子蛋白质、基因药物，主要包括：脂质体纳米药物、聚合物纳米药物、蛋白纳米药物、无机纳米药物。

1、纳米晶体药物

通常是指具有亚微米或纳米级的结晶体特征的活性药物成分。由于纳米晶体药物粒径小、表面积大，可以显著改善活性药物成分或有效成分的溶出速率、饱和溶解度和生物利用度，并且纳米晶体药物处方工艺简单，仅需少量表面活性剂或高分子材料即可获得高载药量、稳定性良好的药物晶体，易于规模化生产。

2、脂质体纳米药物

脂质体是由磷脂双分子层包封药物所形成的囊泡，其主要成分是磷脂和胆固醇，由于它们天然存在于细胞膜中，因此具有良好的生物兼容性和生物降解性。由于脂质体具有两亲性，亲水性药物和脂溶性药物均能被包封在脂质体中。脂质体是临床转化最成功的一类纳米药物，2023年诺贝尔生理与医学奖被授予利用脂质纳米粒（LPN）成功开发新冠病毒mRNA疫苗的科学家。

3、聚合物纳米药物

通常是指载有活性药物的纳米颗粒，包裹在聚合物核中或吸附在聚合物核表面，主要分为聚合物胶束、聚合物纳米粒和基于树枝状聚合物的纳米粒。聚合物纳米药物常用于递送难溶性药物，提高药物溶解度和渗透性，延长药物循环时间，并且可用于静脉内给药。

4、蛋白纳米药物

主要是指利用人血清白蛋白，将药物包载于白蛋白纳米粒递送系统中，药物可以通过共价健结合在白蛋白的空间结构内，也可以通过物理吸附附着于白蛋白表面。白蛋白纳米粒作为药物递送系统，有生物相容性好、稳定性好、载药性能好、具有靶向性、体内半衰期时间较长等优势。

5、无机纳米药物

与脂质体、聚合物等有机纳米药物相比，无机纳米载体颗粒具有尺寸和形貌可控性好、比表面积大等特征。得益于无机纳米颗粒固有的性能，例如表面等离子共振性和磁响应性等，可以应用于热治疗、热成像和磁共振成像等领域，具有诊疗一体化的应用前景。常见的无机纳米载体包括介孔二氧化硅纳米粒、超顺磁性氧化铁纳米粒、金纳米粒、银纳米粒、氧化锌纳米粒、磷酸钙纳米粒、二氧化钛纳米粒以及量子点。

三、代表性纳米药物

目前，全球已经有90多种纳米药物被批准上市（如表1所示），其中绝大多数为肿瘤治疗领域，其余分布在血液性疾病、抗感染、神经性疾病等疾病治疗领域（如表2所示）。此外，目前全球有近150种纳米药物正处于临床试验阶段。

表1. 代表性上市纳米药物

表2. 已上市纳米药物治疗领域分布情况

据美国Mordor Intelligence市场研究和咨询公司预测，截至2026年，纳米医学的全球市场份额将从2020年的2190亿美元增长到4610亿美元，年增长率达11.9%。巨大的发展潜力与广阔的应用前景，推动着纳米药物日渐成为国际竞争赛道的热点前沿技术领域。

四、我国纳米药物发展现状

基础科学研究方面，我国在纳米医药领域研究发表的论文在2013年已超越美国位居全球第一，科学论文数量、质量及专利数量在全球呈现领先态势，基础研究实力持续提升，是世界上最早提出开展并引领纳米毒理学（纳米生物安全性）研究的国家，并且在蛋白及基因药物递送、体内纳米机器人等应用基础研究领域也取得了重点突破。但另一方面，我国纳米药物产业化进程则相对滞后，欧美发达国家纳米药物临床转化程度为20%-30%，我国仅为5%左右。美国近五年公布了890项纳米药物临床试验，而我国仅有56项。

目前，我国纳米药物基础研究成果临床转化进程与欧美发达国家相比仍存在差距，且临床批准的纳米药物基本都是仿制药。

如第一个成功上市的纳米药物Doxil®，2003年强生旗下的西安杨森将Doxil®引入中国市场，之后国内市场上又相继出现一系列仿制药，包括复旦张江的"里葆多"（2008年）、石药集团的"多美素"（2011年）以及常州金远的"立幸"（2012年）。

另一个代表性例子是白蛋白结合型紫杉醇纳米粒Abraxane®，Abraxane®作为较为经典的一款蛋白纳米药物，2009年进入中国。2018年2月，石药集团的注射用白蛋白结合型紫杉醇获得国家食品药品监督管理局注册批件，成为白蛋白结合型紫杉醇纳米粒在国内的首仿厂家。随后，江苏恒瑞、齐鲁制药以及科伦药业的白蛋白结合型紫杉醇相继获批上市。2022年，白蛋白结合型紫杉醇在国内的销量达到巅峰，销售额超过40亿，石药、恒瑞、齐鲁这三家仿制药率先上市的企业占据其中百分之九十五以上的份额。目前注射用白蛋白紫杉醇国内包括原研企业在内有八家企业上市。

国内纳米药物产业化落后于发达国家的另一个可能原因是临床审批的差异。纳米药物作为药物递送系统的优化，并不改变原料药的活性成分，适合申报改良型新药。早在1984年，根据美国《药品价格竞争和专利期修正案》，FDA确定了一种专用于申报改良型新药的申报途径，基于已有数据豁免部分临床，避免不必要的重复研究，批准的成本更低、速度更快。相比于FDA，我国起步较晚，2016年国家药品监督管理局发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册分类进行改革，将其进一步分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。

为进一步促进我国改良新药的临床开发，2020年12月30日，国家药监局药审中心发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》。更进一步针对纳米药物，2021年8月25日，国家药监局药审中心发布了《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》、《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》、《纳米药物非临床安全性评价研究技术指导原则（试行）》三项指导原则，在确定纳米药物的定义、分类及特征以及普通药物常规技术要求的基础上提出纳米药物在质量控制、非临床安全性评价和药代动力学方面的特殊要求，以满足药品的安全性、有效性、质量可控性要求。指导原则的发布，探索建立了纳米药物监管标准，更加科学地引导我国纳米药物的研发。

五、政策建议

任何一个产业的高质量发展都是新业态、新技术、新变革催生新动能的过程。随着纳米生物技术的快速进步，纳米药物将为生物医药领域疾病诊断和临床治疗带来新一轮变革发展。当前，我国在纳米医药领域的研究正处于从量的增加到质的转变的关键阶段，进一步提升我国纳米医药领域创新能力，推动纳米药物产业化发展，增强我国在纳米生物医药领域的国际竞争力至关重要。

1、立足临床需求，加强临床合作

从临床用药需求出发，深化对创新纳米药物临床价值的认识，‌明确创新药具备专利、‌适应临床需要和市场推广价值的特点，形成以临床需求为导向的科研模式。增强源头性创新能力，鼓励开展多学科交叉合作，整合相关领域专业知识，提升纳米药物研发效率，引导纳米药物科研工作者面向临床用药需求、人民生命健康研制产出具有原创性和引领价值的科研成果。

2、完善政策法规，加大产业支持力度

强化对纳米药物的安全性评估和临床试验设计的指导，建立健全纳米医药监管体系，制定优化国家纳米药物评价指南、临床试验要求，确保研发和市场应用遵循科学、严谨的标准。设立纳米药物产业化专项基金，重点支持企业关键技术突破和产业化项目。对开发新型纳米药物的企业给予税收优惠、研发资助和商业化支持，鼓励社会资本投入，降低进入市场的成本。

3、培养储备纳米医药领域专业人才

人才培养是产业持续创新的基础。加强纳米医药领域的专业人才培养，鼓励高校、科研院所开设纳米生物医药相关课程，推动材料科学、生物医学、药理学等相关学科交叉融合，培养掌握纳米前沿技术的复合型人才。加强引进海外高层次人才，强化纳米医药领域高层次研究人才储备，推动行业技术进步。

4、深化政产学研紧密合作

统筹协调全国高校、科研院所和企业相关优势资源，完善高校、科研机构技术成果转化机制，加快实现纳米药物基础研究成果临床应用转化。构建创新发现和创新转化的产业生态，积极将相关应用部门、企业纳入纳米生物医药创新生态系统，探索政府、高校和企业合作共建路径，实现基础研究、应用研究、成果转移转化、产业化等环节的有机衔接。

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